Korrespondierender Autor

Professor Dr. Ralf H. Adams
Telefon:+49 251 70365-400Fax:+49 251 70365-499

Entwicklungsbiologie • Zellbiologie

Forschungsbericht (importiert) 2015 - Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin

Blutgefäße im Skelettsystem steuern die Knochenbildung

Blood vessels in the skeletal system control bone formation

Autoren

Kusumbe, Anjali P.; Ramasamy, Saravana K.; Adams, Ralf H.

Abteilungen

Abteilung Gewebebiologie und Morphogenese (Adams)

Blutgefäße versorgen den gesamten Organismus mit lebenswichtigem Sauerstoff und Nährstoffen, sind aber in vielen Organen auch eine wichtige Quelle von Steuerungssignalen. Im Skelettsystem setzen bestimmte Kapillaren Signalmoleküle frei, die dann die Bildung von Knochenvorläuferzellen und damit die Knochenbildung regulieren. Im alternden Organismus fehlen diese Blutgefäße und die Erneuerung des Knochengewebes ist zunehmend eingeschränkt. Neue Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass in solchen Situationen die Neubildung von Blutgefäßen im Knochen therapeutisch relevant sein könnte.

Blood vessels provide the whole organism with essential oxygen and nutrients, but are also an important source of regulatory cues in many organs. In the skeletal system, specialized capillaries release signals that control bone-forming progenitor cells and thereby bone growth. The aging organism lacks such specialized blood vessels and shows a detrimental decline in bone renewal. New results indicate that the stimulation of blood vessel growth in such conditions might be therapeutically beneficial.

Knochenbildung und Blutgefäßwachstum

Wirbeltiere besitzen ein Skelettsystem aus Knochen, das auch nach dem Abschluss von Entwicklung und Wachstum noch überraschend dynamisch bleibt. Knochensubstanz wird nicht nur bei der Reparatur von Frakturen neu gebildet, sondern befindet sich während des gesamten Lebens in einem homöostatischen Gleichgewicht: Kontinuierlich werden reife Knochenzellen (Osteozyten) und deren Vorläufer (Osteoblasten) gebildet, wodurch der gleichzeitig erfolgende Abbau von Knochensubstanz durch Osteoclasten ausgeglichen wird. Im älteren Organismus oder auch bei Erkrankungen des Menschen, wie beispielsweise der Osteoporose, ist dieses Gleichgewicht gestört. Das führt zu einer zunehmenden Schwächung der Knochen und erhöht somit die Gefahr von Frakturen. Gängige Behandlungsansätze zielen in solchen Fällen auf die Steigerung der Knochenneubildung (Osteogenese) bzw. die Hemmung des Knochenabbaus. Da bestehende Therapien jedoch nicht ausreichend erfolgreich sind, ist ein  besseres Verständnis der zellulären  und molekularen  Prozesse im Knochen dringend erforderlich.

Frühere Arbeiten hatten bereits angedeutet, dass Blutgefäße, die das Skelettsystem mit einem dichten Netzwerk durchziehen, eine wichtige Rolle bei der Osteogenese spielen könnten. Bei der Heilung von Frakturen erfolgen Blutgefäßwachstum und Knochenbildung gleichzeitig, wobei die Vorläuferzellen von Osteoblasten bestehende Bruchstellen zusammen mit den einwachsenden Gefäßen besiedeln. Defekte der Blutgefäße stehen auch mit bestimmten Erkrankungen in Verbindung, wie zum Beispiel bei der avaskulären Knochennekrose, bei der mangelnde Blutversorgung zum lokalen Absterben von Knochengewebe führt. Die physikalischen Eigenschaften von Knochen, insbesondere deren hoher Matrixanteil und Kalkeinlagerung, hatten jedoch bisher Untersuchungen mit hochauflösenden bildgebenden Verfahren und damit Einblicke in die genaue Funktion des Gefäßnetzwerks erschwert.

Neue Einblicke in die Organisation von Blutgefäßen im Knochen

<strong>Abb. 1:</strong> (<strong>A</strong>) Schematische Darstellung der Interaktionen zwischen Typ-H-Blutgef&auml;&szlig;en und Knochenvorl&auml;uf Bild vergrößern
Abb. 1: (A) Schematische Darstellung der Interaktionen zwischen Typ-H-Blutgefäßen und Knochenvorläuferzellen, durch die die Knochenbildung gefördert wird. Gefäßwachstum und die Sekretion von Signalmolekülen werden durch die sog. Notch- und HIF-Signalwege in Endothelzellen stimuliert. Wachstumsfaktoren aus dem umgebenden Gewebe, wie der ’Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF), steuern ebenfalls die Expansion des Gefäßnetzwerks.
(B) Konfokalmikroskopische Aufnahme eines Gewebeschnitts aus dem Schienbein der Maus nach Färbung mit spezifischen Antikörpern. Typ-H-Gefäße erscheinen gelb aufgrund der Überlappung ihrer Markerproteine CD31 (grüne Fluoreszenz) und Endomucin (rot). Die Zellkerne von Knochenvorläuferzellen wurden durch den Nachweis des Transkriptionsfaktors Osterix (weiß) sichtbar gemacht. [weniger]

Das internationale Forscherteam um Ralf Adams konnte jetzt die Methodik für die Aufbereitung, Färbung und hochauflösende Bildgebung von Knochen am Modellsystem der Maus deutlich verbessern, wodurch die Wissenschaftler eine ganze Reihe neuer Erkenntnisse gewonnen haben. So haben sie gezeigt, dass es zwei unterschiedliche Arten von Kapillaren im Knochen gibt. Typ-H-Gefäße, so benannt wegen der hohen (’high’) Expression der spezifischen Markerproteine CD31 und Endomucin, sind eng mit Knochenvorläuferzellen assoziiert und finden sich dort, wo Knochen gebildet wird. Typ-L (’low’)-Kapillaren, die den Großteil der Gefäße im Knochen ausmachen, bilden das Gefäßnetz des Knochenmarks und sind überwiegend von blutbildenden Zellen des hämatopoetischen Systems umgeben. Grund für diese Unterschiede sind die Eigenschaften der jeweiligen Endothelzellen, welche die röhrenförmigen Blutgefäße bilden. So produzieren vor allem die Zellen der Typ-H-Gefäße Wachstumsfaktoren und Signalmoleküle, die auf Knochenvorläuferzellen wirken und deren Wachstum stimulieren.

Beide Gefäßtypen sind jedoch miteinander verbunden und auch ansonsten eng miteinander verwandt. Nach Abschluss von Entwicklung und Wachstum, wandeln sich Typ-H-Gefäße kontinuierlich in den L-Typ um, so dass im alternden Knochen fast ausschließlich Kapillaren vom L-Typ  existieren. Im Alter nimmt auch die Zahl der Knochenvorläuferzellen deutlich ab. Gleichzeitig verschlechtern sich, wie es auch bei alternden Menschen der Fall ist, Knochendichte und -stabilität. Daher ergab sich die Frage, ob die Erzeugung von neuen Typ-H-Gefäßen der altersbedingten Knochendegeneration entgegenwirken könnte.

Blutgefäße können die Knochenbildung im Alter erhöhen

Mit Hilfe von genetischen Verfahren in der Maus konnten die Forscher um Ralf Adams zwei Methoden identifizieren, um die Bildung von Typ-H-Blutgefäßen zu kontrollieren. Ein Abschalten der HIF- (’hypoxia inducible factor’) und Notch-Signalwege in Endothelzellen führte jeweils zu einer starken Abnahme von Typ-H-Gefäßen, dem Verlust von Knochenvorläuferzellen und zu Knochendefekten. Umgekehrt bewirkte eine Überaktivierung dieser Signale eine starke Zunahme der Typ-H-Gefäße, was auch die Zahl der Knochenvorläuferzellen erhöhte und die Knochenbildung verstärkte. Dies funktionierte so auch im gealterten Tier, wobei die Dichte und Qualität der Knochen durch eine Reaktivierung von Typ-H-Blutgefäßen deutlich verbessert wurde [1; 2].

Ausblick

Die neuen Erkenntnisse beweisen, dass Blutgefäße nicht nur für die Versorgung des Knochengewebes essenziell sind, sondern auch die Knochenbildung direkt durch die Sekretion löslicher Faktoren steuern können. Damit stellt sich jetzt die Frage, ob dies auch im menschlichen Skelettsystem so funktioniert und damit möglicherweise auch in der Zukunft therapeutisch eingesetzt werden könnte. Gleichzeitig wird erforscht, wie das Gefäßsystem des Knochens bei verschiedenen Krankheitszuständen oder auch bei regenerativen Prozessen verändert ist.

Literaturhinweise

1.
Kusumbe, A. P.; Ramasamy, S. K.; Adams, R. H.
Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone
2.
Ramasamy, S. K.; Kusumbe, A. P.; Wang, L.; Adams R. H.
Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone
 
loading content