Abteilung Vaskuläre Zellbiologie

Projekte

Regulation der Einwanderung von Leukozyten in Gewebe

Die Einwanderung von Leukozyten in Gewebe wird im allgemeinen durch pathologische Stimuli wie z. B. Verletzungen oder Infektionserreger ausgelöst. Diese Einwanderung ist der zentrale Schritt zur Ausbildung einer Entzündung. Nur wenn wir die molekularen Grundlagen dieser Reaktion des Körpers verstehen können wir die oftmals schädlichen Auswirkungen eines Entzündungsprozesses eindämmen und kontrollieren.

Leukozyten Interaktion mit der Gefäßwand: Die Einwanderung von Leukozyten in Gewebe wird zum einen durch molekulare Faktoren reguliert die Endothelzellen und  Leukozyten aktivieren und zum anderen durch Adhäsionsmoleküle, die den Kontakt dieser Zellen miteinander vermitteln. Selektine, eine kleine Familie von drei Kohlenhydrat bindenden Zelladhäsionsmolekülen initiieren die erste transiente Anheftung der Leukozyten an Endothelzellen, dies ermöglicht es den Leukozyten, Chemokine zu binden, die auf der Gefäßwand präsentiert werden. Diese Interaktion führt zur Aktivierung der Leukozyten-Integrine, die stabile Adhäsion und Zellmigration ermöglichen. Auf diese durch Selektine, Chemokine und Integrine vermittelte Kaskade molekularer Interaktionen folgt die Transmigration der Leukozyten durch die Gefäßwand (Diapedese) ein Vorgang der bisher noch nicht im Detail verstanden ist.

Unsere Arbeitsgruppe hat in der Vergangenheit zur Identifizierung und Analyse von Selektinliganden beigetragen. Außerdem haben wir den molekularen Mechanismus der Leukozyten Adhäsions Defizienz II aufklären können, einer humangenetischen Krankheit die auf einem Defekt in der Biosynthese der Kohlenhydrat Liganden der Selektine beruht. In Zusammenarbeit mit Klinikern am Universitätsklinikum Münster konnten wir die weltweit erste erfolgreiche Therapie dieser Immundefizienz entwickeln.

Diapedese von Leukozyten: Seit einigen Jahren konzentriert sich unsere Gruppe nun auf die Frage wie Leukozyten durch die Blutgefäßwand wandern, ein Vorgang der als Diapedese bezeichnet wird. Wir untersuchen dies sowohl in vitro als auch in vivo. Durch Zelltyp-spezifische und induzierbare genetische Deletion untersuchen wir in Mäusen die Funktion bestimmter Faktoren bei der Leukozyten-Extravasation, die wir direkt durch intravitalmikroskopische Verfahren im Organ beobachten können. Auf diese Weise untersuchen wir z.B. die Rolle des endothelialen tight junction Proteins ESAM oder der Zellkontaktproteine CD99 und CD99L2 im Diapedese Prozess. Außerdem untersuchen wir wie Leukozyten die Öffnung von Endothelkontakten induzieren. Wir konnten zeigen, dass die endotheliale Rezeptor-Typ Protein Tyrosin Phosphatse VE-PTP einen zentralen „Schalter“ darstellt, mit dessen Hilfe die Aktivität des Adhäsionsmoleküls VE-cadherin und damit die Integrität endothelialer Zellkontakte kontrolliert werden kann.

Die Bedeutung endothelialer Zellkontakte für die Angiogenese

Wir untersuchen wie Bildung und Plastizität von Endothelkontakten die Angiogenese, also die Ausbildung von Blutgefäßen, während der Embryonalentwicklung und bei der Entstehung von Tumoren beeinflussen. Auch in diesem Kontext konzentrieren wir uns auf die endotheliale Phosphatase VE-PTP. Wir konnten zeigen dass diese Phosphatase ein sehr wesentlicher Regulator der Adhäsionsaktivität von VE-cadherin und der Aktivität des Tyrosin-Kinase Rezeptors Tie-2 ist. Diese beiden Substrate von VE-PTP und auch VE-PTP selbst sind essentiell für die Gefäßbildung während der Embryonalentwicklung und spielen wohl auch eine Rolle in der Tumorangiogenese. Neben dieser Funktion spielt die Regulation von VE-cadherin und Tie-2 auch eine zentrale Rolle bei der Kontrolle vaskulärer Permeabilität im erwachsenen Organismus. Die molekularen Details hierzu sind zur Zeit Objekt intensiver Untersuchungen.