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Dr. Arndt Siekmann
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Dr. Jeanine Müller-Keuker
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Originalpublikation

Wade W. Sugden, Robert Meissner, Tinri Aegerter-Wilmsen, Roman Tsaryk, Elvin V. Leonard, Jeroen Bussmann, Mailin J. Hamm, Wiebke Herzog, Yi Jin, Lars Jakobsson, Cornelia Denz and Arndt F. Siekmann
Endoglin controls blood vessel diameter through endothelial cell shape changes 
in response to haemodynamic cues.

Video

Abnormaler Blutfluss durch Endoglin-Fehlfunktion

In normalen Zebrafischembryonen (oben) verläuft der Blutfluss im Hauptschlagader (oberes Gefäß) pulsierend, im Hauptader (unteres Gefäß) eher kontinuierlich. Rote Blutkörperchen passieren die verbindenden Zwischengefäße. In den Gefäßen endoglin-defizienter Zebrafischembryonen (unten) ist die Geschwindigkeit des Blutflusses abnormal hoch. In den Zwischengefäßen fließen keine roten Blutkörperchen.

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Gendefekt vergrößert Endothelzellen und führt zu Gefäßmissbildungen

Größe der Zellen ist entscheidend für die Entstehung von Morbus Osler, nicht deren Zahl

22. Mai 2017

Über ein verzweigtes Blutgefäßnetzwerk pumpt unser Herz Blut bis in die entlegensten Bereiche unseres Körpers. Die korrekte Größe der Gefäße im gesamten Netzwerk wird größtenteils durch Blutdruck und Schubspannung kontrolliert. Ein Forscherteam um Gruppenleiter Arndt Siekmann vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin hat in Zebrafischen untersucht, wie die Kräfte in den Gefäßen die Musterbildung des Gefäßsystems beeinflussen. Dabei haben die Wissenschaftler eines der beiden Gene identifiziert, die beim Menschen zur sogenannten Hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, auch als Morbus Osler bekannt, führen können. Die neuen Ergebnisse zeigen, dass vergrößerte Gefäßendothelzellen zu Missbildungen im Gefäßnetz beitragen, da sie auf den Start des Blutflusses während der Embryonalentwicklung nicht mit der korrekten Änderung ihrer Form reagieren können. Das Forscherteam konnte ebenfalls zeigen, dass die Größe der Blutgefäße maßgeblich durch die korrekte Form und nicht nur durch die korrekte Anzahl der sie auskleidenden Endothelzellen bestimmt wird. Zusammen mit Blutflussmessungen, die von Cornelia Denz vom Institut für Angewandte Physik der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster durchgeführt wurden, konnte das Team somit ein neues Modell entwickeln, das erklärt welche Rolle die richtige Form und Größe von Endothelzellen bei der Gefäßentwicklung und bei der Entstehung von Gefäßmissbildungen.
Geweitetes Blutgefäß (grün) im Gefäßnetzwerk (rot) eines gesunden Zebrafischembryos. Das vergrößerte Gefäß ist durch Transplantation einiger Zellen au Bild vergrößern
Geweitetes Blutgefäß (grün) im Gefäßnetzwerk (rot) eines gesunden Zebrafischembryos. Das vergrößerte Gefäß ist durch Transplantation einiger Zellen aus einem Embyro ohne funktionierendes endoglin-Gen entstanden. [weniger]

Das Blutgefäßsystem ist hierarchisch aufgebaut. Größere Gefäße führen also zu den verschiedenen Organen, in denen sich die Blutgefäße dann immer weiter verzweigen. In den kleinsten Blutgefäßen, den Kapillaren, findet schließlich der Austausch von Nähr- und Abfallstoffen statt. Gefäßmissbildungen führen neben der Unterversorgung des Gewebes häufig zu Blutungen und können somit gravierende Folgen für die Gesundheit haben. Eine Form der Fehlbildung ist die sogenannte Arteriovenöse Missbildung, eine genetisch bedingte direkte Gefäßverbindung zwischen Arterien und Venen. Diese Fehlbildung hat zur Folge, dass das Kapillarbett nicht oder nur in geringem Maße ausgebildet wird. Die Gene namens alk1 und endoglin sind in diesen Prozessen involviert, doch wie genau diese Fehlbildungen entstehen, war weitgehend unbekannt.

Blick in den Embryo

Arndt Siekmann und seine Kollegen vom Max-Planck-Institut in Münster untersuchen das Blutgefäßsystem von Zebrafischembryonen. „Ein großer Vorteil von Zebrafischembryonen ist, dass sie durchsichtig sind. Dadurch können wir in den Embryo hineinschauen“, sagt Siekmann. Die Forscher können die Zellen der Blutgefäße in den Embryonen mit fluoreszierenden Proteinen markieren und sogar die Form und Größe von Endothelzellen vermessen. Nachdem die Forscher das endoglin-Gen in Zebrafischembryonen ausgeschaltet hatten, haben sie festgestellt, dass Endothelzellen, in denen das endoglin-Gen mutiert ist, größer sind als in normalen Tieren. „Bisher nahm man an, dass vergrößerte Blutgefäße durch eine Erhöhung der Anzahl an Endothelzellen hervorgerufen werden“, sagt Wade Sugden, Erstautor der Studie und Doktorand der Graduiertenschule des Exzellenzclusters Cells-in-Motion und des Max-Planck-Instituts.

Blutgefäße eines gesunden (oben) und eines Zebrafisches ohne funktionierendes endoglin-Gen (unten). Die Grenzen einzelner Endothelzellen sind farblich Bild vergrößern
Blutgefäße eines gesunden (oben) und eines Zebrafisches ohne funktionierendes endoglin-Gen (unten). Die Grenzen einzelner Endothelzellen sind farblich markiert. Eine fehlerhafte Zellorganisation in endoglin-Mutanten führt zu größeren Gefäßen. [weniger]

Wenn der Blutfluss zum ersten Mal in der Frühphase der Entwicklung beginnt, dehnen sich die Adern aus. Im Anschluss daran verengen sich die Gefäße jedoch wieder. „Dies geschieht durch die Endothelzellen, die sich länglich am Gefäß entlang neu arrangieren“, so Sugden. „Die Erkenntnis, dass die Formveränderung der Endothelzellen in der frühen Entwicklung die Gefäßgröße bestimmt ist neu“, sagt Siekmann. „Bislang dachte man, dass hauptsächlich die glatten Muskelzellen, die die Gefäße umschließen, für den Gefäßumfang verantwortlich sind.“ Die Korrektur der Gefäßgröße bewirkt, dass der Blutfluss über alle Kapillaren im Gefäßnetzwerk gleichmäßig verteilt wird. Ganz anders in den Zebrafischen mit dem ausgeschalteten endoglin-Gen: „Die größeren Endothelzellen arrangieren sich bei Beginn des Blutflusses nicht richtig – die Gefäße bleiben zu weit“, sagt Sugden. „Dies hat zur Folge, dass durch die anderen Kapillaren weniger Blut strömt, wodurch diese kleiner bleiben. An Stelle eines harmonisch ausgebildeten Gefäßbaums entsteht also ein Ungleichgewicht zwischen zu großen und zu kleinen Blutgefäßen.“ Diese Art der Fehlbildung entsteht folglich schon während der frühen Entwicklung des Gefäßnetzwerkes.

Prinzipiell funktionsfähig sind die zu klein geratenen Kapillaren aber: Mithilfe einer optischen Pinzette von Cornelia Denz nutzten die Forscher der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster den Strahlungsdruck von Licht, um die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den erweiterten Gefäßen zu reduzieren. Das Ergebnis: Die so verlangsamten roten Blutkörperchen konnten wieder durch vorher nicht durchblutete Kapillaren flitzen. „Dieser Funktionstest bestätigt die neue Vorstellung der Rolle von endoglin bei der Gefäßentwicklung“, sagt Siekmann. Die aktuelle Studie wirft somit ein neues Licht auf die Entstehung von arteriovenösen Missbildungen: „Zukünftige Behandlungen von hämorrhagischer Teleangiektasie könnten eine Normalisierung der Endothelzellgröße zum Ziel haben“, so Siekmann.

JM-K/HR

 
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