Projekte

Die Morphogenese, Homöostase und Regeneration von Organen involviert komplexe und reziproke Kommunikationsprozesse zwischen verschiedenen Zelltypen. Unsere Forschung konzentriert sich vor allem auf das vaskuläre System von Wirbeltieren, in dem sich Blutgefäße in verschiedene Organe einfügen müssen und sich dabei an verändernde Bedürfnisse und Signale aus der lokalen Umgebung anpassen. Die Arbeit der Abteilung hat fundamentale Einblicke in die molekulare Regulation der Angiogenese und insbesondere in die Funktion von vaskulären Zellen in sich entwickelnden, adulten und alternden Organen gewährt. Unsere Forschung hat außerdem wichtige Erkenntnisse zu Krankheitsprozessen und den genetischen Ursachen von verschiedenen humanen Syndromen geliefert.

Organ-spezifische Spezialisierung von Blutgefäßen mit dem Schwerpunkt Knochen

Blutgefäße bilden ein vielseitiges und adaptives System für den Transport von sehr verschiedenen Molekülen und Zellen. Darüber hinaus zeigt sich, dass vaskuläre Zellen das Wachstum, die räumliche Organisation und Regeneration von Organen durch molekulare Signale steuern, die auf andere Zelltypen im umgebenden Gewebe wirken. Hier untersuchen wir das Gefäßnetzwerk im Skelettsystem von Säugetieren, welches fundamentale Prozesse, wie Knochenbildung und Hämatopoese, steuert. Verbesserungen bei der Prozessierung von Gewebeproben, Immunfärbung und bildgebenden Verfahren haben dabei eine Reihe neuer und hochinteressanter Entdeckungen ermöglicht. So haben wir, beispielsweise, spezialisierte Domänen im Knochenmark und die Interaktionen zwischen endothelialen, mesenchymalen und hämatopoetischen Zellen charakterisieren können (Ramasamy et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature; Langen et al. 2017, Nat. Cell Biol.). Die Anzahl dieser spezialisierten Kapillaren nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab, was zu alterungsbedingten Veränderungen im mineralisierten Knochen und bei der Blutbildung beiträgt (Kusumbe et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature).

Zellbiologie des Endothels

Projekte in diesem Forschungsgebiet zielen auf die Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Signale, welche die Sprossung, Motilität, Polarität, Tubulogenese und arteriovenöse Differenzierung von Endothelzellen kontrollieren. Beispiele hierfür sind die funktionelle Analyse der Signaltransduktion durch Notch Rezeptoren (Benedito et al. 2009, Cell; Benedito et al. 2012, Nature), von Tyrosinkinasen der Eph Rezeptor Familie und deren ephrin Liganden (Wang et al. 2010, Nature) sowie die Endozytose von VEGF Rezeptoren im wachsenden Gefäßnetzwerk (Nakayama et al. 2013, Nat Cell Biol). Diese Projekte nutzen moderne Zelltyp-spezifische und induzierbare genetische Verfahren in der Maus, wodurch Untersuchungen im embryonalen, postnatalen und adulten Endothel ermöglicht werden.

Arterien kontrollieren den Blutfluss und dadurch grundlegende funktionale Eigenschaften des vaskulären Systems. Entsprechend sind die Missbildung, Malfunktion oder der Verschluss von Arterien ursächlich für viele humane Erkrankungen. Mit Ausnahme von wenigen Beispielen, wie der Bildung der dorsalen Aorta und der Kardinalvene in der frühen Embryonalentwicklung, bleiben viele grundlegende Fragen zur Morphogenese von Arterien weitgehend unverstanden. Unsere Forschung hat gezeigt, dass spezialisierte, sprossende Endothelzellen, sogenannte Tip-Zellen, eine wichtige Quelle von arteriellem Endothel sind (Pitulescu et al. 2017, Nat. Cell Biol.; Xu et al. 2014, Nat. Commun.). Wir konnten außerdem zeigen, dass die Aktivierung von Notch Rezeptoren durch den Liganden Dll4 nicht für die Selektion von Tip-Zellen essentiell ist, stattdessen aber diese Endothelzellen aus Sprossen in wachsende Arterien leitet. Laufende und künftige Projekte in diesem Gebiet untersuchen die Spezifizierung von endothelialen Vorläuferzellen in verschiedenen Organen sowie bei Regenerations- und Krankheitsprozessen.

Biologie der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen

Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen sind essentiell für die Integrität und Funktion des Gefäßsystems. Die genaue Funktion, entwicklungsbiologische Quellen, Heterogenität und molekulare Regulation dieser gefäßassoziierten, muralen Zellen sind seit über einer Dekade ein Schwerpunkt unserer Forschung. Dabei konnten wir zeigen, dass die Rekrutierung und Inkorporation von Perizyten in die Gefäßwand durch ephrin-B2, einem Liganden für Eph Rezeptoren (Foo et al. 2006, Cell), und Integrin Zell-Matrix-Rezeptoren (Abraham et al. 2008, Circ. Res.; Kogata et al. 2009, Genes Dev.) kontrolliert wird. Unsere Forschung hat zudem ephrin-B2 als einen kritischen Modulator der Internalisierung und Signaltransduktion durch die Rezeptortyrosinkinase PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor β) identifiziert (Nakayama et al., 2013, Genes Dev.). In einem anderen Projekt konnten wir zeigen, dass ein Teil der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen während der Herzentwicklung von endokardialen Endothelzellen gebildet wird (Chen et al. 2016, Nat. Commun.). In der postnatalen Lunge sind Perizyten eine kritische Quelle von Wachstumsfaktoren, die das Verhalten von epithelialen Zellen und dadurch Alveogenese steuern (Kato et al. 2018, Nat. Commun.).

Die Kartierung von Zelldifferenzierungsprozessen und die Inaktivierung von Gene in unserer Forschung wurden durch Tamoxifen-induzierbare Pdgfrb-CreERT2 transgene Mäuse ermöglicht, die in meiner Arbeitsgruppe hergestellt wurden und in der akademischen Forschung frei verfügbar sind.

 

Transgene Mauslinien

Transgene Mäuse, die Tamoxifen-induzierbare CreERT2 Rekombinase in allen Endothelzellen (Cdh5-CreERT2) oder nur im arteriellen Endothel exprimieren (Bmx-CreERT2), sind jetzt auch kommerziell erhältlich:

http://www.taconic.com/mouse-model/cdh5pac-creert2-mouse
http://www.taconic.com/mouse-model/bmx-creert2-mouse

Alternativ können MTAs über folgende Webseiten angefordert werden:

https://ximbio.com/reagent/151520/cdh5paccreert2-mouse
https://ximbio.com/reagent/151454/bmx-cre-ert2-mouse

Mäuse für konstitutive (Cre) oder Tamoxifen-induzierbare (CreERT2) Experimente in PDGFRβ+ Zellen sind hier erhältlich:

https://ximbio.com/reagent/151534/pdgrfb-cre-mouse
https://www.jax.org/strain/029684

 

Ausgewählte Veröffentlichungen

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Knochen und Knochenmark:

  • Langen UH, Pitulescu ME, Kim JM, Enriquez-Gasca R, Sivaraj KK, Kusumbe AP, Singh A, Di Russo J, Bixel MG, Zhou B, Sorokin L, Vaquerizas JM, Adams RH. (2017). Cell-matrix signals specify bone endothelial cells during developmental osteogenesis. Nat. Cell Biol. 19:189-201.
  • Bixel MG, Kusumbe AP, Ramasamy SK, Sivaraj KK, Butz S, Vestweber D, Adams RH. (2017). Flow Dynamics and HSPC Homing in Bone Marrow Microvessels. Cell Rep. 18:1804-1816.
  • Ramasamy SK, Kusumbe AP, Schiller M, Zeuschner D, Bixel MG, Milia C, Gamrekelashvili J, Limbourg A, Medvinsky A, Santoro MM, Limbourg FP, Adams RH. (2016). Blood flow controls bone vascular function and osteogenesis. Nat. Commun. 7:13601.
  • Sivaraj KK, Adams RH. (2016). Blood vessel formation and function in bone. Development. 143:2706-15.
  • Ramasamy SK, Kusumbe AP, Itkin T, Gur-Cohen S, Lapidot T, Adams RH. (2016). Regulation of Hematopoiesis and Osteogenesis by Blood Vessel-Derived Signals. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 32:649-675.
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Itkin T, Mäe MA, Langen UH, Betsholtz C, Lapidot T, Adams RH. (2016). Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells. Nature 532:380-4.
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Starsichova A, Adams RH. (2015). Sample preparation for high-resolution 3D confocal imaging of mouse skeletal tissue. Nat Protoc. 10:1904-14.
  • Ramasamy SK, Kusumbe AP, Adams RH. (2015). Regulation of tissue morphogenesis by endothelial cell-derived signals. Trends Cell Biol. 25:148-57.
  • Ramasamy SK, Kusumbe AP, Wang L, Adams RH. (2014). Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone. Nature 507:376-380.
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH. (2014). Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature 507:323-328.
  • Wang L, Benedito R, Bixel MG, Zeuschner D, Stehling M, Sävendahl L, Haigh JJ, Snippert H, Clevers H, Breier G, Kiefer F, Adams RH. (2012), Identification of a clonally expanding haematopoietic compartment in bone marrow. EMBO J. 32:219-30.
  • Wieland I, Jakubiczka S, Muschke P, Cohen M, Thiele H, Gerlach KL, Adams RH, Wieacker P. (2004). Mutations of the ephrin-B1 gene cause craniofrontonasal syndrome. Am. J. Hum. Genet. 74:1209-15.
  • Compagni A, Logan M, Klein R, Adams RH. (2003). Control of skeletal patterning by ephrinB1-EphB interactions. Dev Cell. 5:217-30.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Angiogenese und Endothelzellbiologie:

  • Jeong HW, Hernández-Rodríguez B, Kim J, Kim KP, Enriquez-Gasca R, Yoon J, Adams S, Schöler HR, Vaquerizas JM, Adams RH. (2017). Transcriptional regulation of endothelial cell behavior during sprouting angiogenesis. Nat Commun. 8:726.
  • Pitulescu ME, Schmidt I, Giaimo BD, Antoine T, Berkenfeld F, Ferrante F, Park H, Ehling M, Biljes D, Rocha SF, Langen UH, Stehling M, Nagasawa T, Ferrara N, Borggrefe T, Adams RH. (2017). Dll4 and Notch signalling couples sprouting angiogenesis and artery formation. Nat. Cell Biol. 19:915-927.
  • Yamamoto H, Ehling M, Kato K, Kanai K, van Lessen M, Frye M, Zeuschner D, Nakayama M, Vestweber D, Adams RH. (2015). Integrin β1 controls VE-cadherin localization and blood vessel stability. Nat Commun. 6:6429.
  • Xu C, Hasan SS, Schmidt I, Rocha SF, Pitulescu ME, Bussmann J, Meyen D, Raz E, Adams RH, Siekmann AF. (2014). Arteries are formed by vein-derived endothelial tip cells. Nat. Commun. 5:5758.
  • Pitulescu ME, Adams RH. (2014). Regulation of signaling interactions and receptor endocytosis in growing blood vessels. Cell Adh Migr. 8:366-77.
  • Rocha SF, Schiller M, Jing D, Li H, Butz S, Vestweber D, Biljes D, Drexler HC, Nieminen-Kelhä M, Vajkoczy P, Adams S, Benedito R, Adams RH. (2014). Esm1 modulates endothelial tip cell behavior and vascular permeability by enhancing VEGF bioavailability. Circ Res. 115:581-90.
  • Ehling M, Adams S, Benedito R, Adams RH. (2013). Notch controls retinal blood vessel maturation and quiescence. Development. 140:3051-61.
  • Nakayama M, Nakayama A, van Lessen M, Yamamoto H, Hoffmann S, Drexler HC, Itoh N, Hirose T, Breier G, Vestweber D, Cooper JA, Ohno S, Kaibuchi K, Adams RH. (2013). Spatial regulation of VEGF receptor endocytosis in angiogenesis. Nat. Cell Biol. 15:249-60.
  • Benedito R, Rocha SF, Woeste M, Zamykal M, Radtke F, Casanovas O, Duarte A, Pytowski B, Adams RH. (2012). Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF-VEGFR2 signalling. Nature 484:110-4.
  • Pitulescu ME, Adams RH. (2010). Eph/ephrin molecules – a hub for signaling and endocytosis. Genes Dev. 24:2480-92.
  • Eilken HM, Adams RH. (2010). Dynamics of endothelial cell behavior in sprouting angiogenesis. Curr. Opin. Cell Biol. 22:617-25.
  • Pitulescu ME, Schmidt I, Benedito R, Adams RH. (2010). Inducible gene targeting in the neonatal vasculature and analysis of retinal angiogenesis in mice. Nat. Protoc. 5:1518-34.
  • Adams RH, Eichmann A. (2010). Axon guidance molecules in vascular patterning. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2:a001875.
  • Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH. (2010). Ephrin-B2 controls VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature 465:483-486.
  • Benedito R, Roca C, Sörensen I, Adams S, Gossler A, Fruttiger M, Adams RH. (2009). The Notch ligands Dll4 and Jagged1 have opposing effects on angiogenesis. Cell 137:1124-1135.
  • Roca C, Adams RH. (2007). Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes Dev. 21:2511-24.
  • Adams RH, Alitalo K. (2007), Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 8:464-78.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu muralen Zellen:

  • Kato K, Diéguez-Hurtado R, Park DY, Hong SP, Kato-Azuma S, Adams S, Stehling M, Trappmann B, Wrana JL, Koh GY, Adams RH. (2018). Pulmonary pericytes regulate lung morphogenesis. Nat. Commun. 9:2448.
  • Eilken HM, Diéguez-Hurtado R, Schmidt I, Nakayama M, Jeong HW, Arf H, Adams S, Ferrara N, Adams RH. (2017). Pericytes regulate VEGF-induced endothelial sprouting through VEGFR1. Nat. Commun. 8:1574.
  • Chen Q, Zhang H, Liu Y, Adams S, Eilken H, Stehling M, Corada M, Dejana E, Zhou B, Adams RH. (2016). Endothelial cells are progenitors of cardiac pericytes and vascular smooth muscle cells. Nat Commun. 7:12422.
  • Nakayama A, Nakayama M, Turner CJ, Höing S, Lepore JJ, Adams RH. (2013). Ephrin-B2 controls PDGFRβ internalization and signaling. Genes Dev. 27:2576-89.
  • Kogata N, Tribe RM, Fässler R, Way M, Adams RH. (2009). Integrin-linked kinase controls vascular wall formation by negatively regulating Rho/ROCK-mediated vascular smooth muscle cell contraction. Genes Dev. 23:2278-83.
  • Abraham S, Kogata N, Fässler R, Adams RH. (2008). The integrin beta1 subunit controls mural cell adhesion, spreading and blood vessel wall stability. Circ. Res. 102:562-570.
  • Foo SS, Turner CJ, Adams S, Compagni A, Aubyn D, Kogata N, Lindblom P, Shani M, Zicha D, Adams RH. (2006). Ephrin-B2 controls cell motility and adhesion during blood-vessel-wall assembly. Cell 124:161-173.

Komplette Publikationslisten stehen auf PubMed und ResearchGate zur Verfügung:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=adams+rh%5Bauthor%5D
https://www.researchgate.net/profile/Ralf_Adams/publications

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