Projekte

Die Morphogenese, Homöostase und Regeneration von Organen involviert komplexe und reziproke Kommunikationsprozesse zwischen verschiedenen Zelltypen. Unsere Forschung konzentriert sich vor allem auf das vaskuläre System von Wirbeltieren, in dem sich Blutgefäße in verschiedene Organe einfügen müssen und sich dabei an verändernde Bedürfnisse und Signale aus der lokalen Umgebung anpassen. Die Arbeit der Abteilung hat fundamentale Einblicke in die molekulare Regulation der Angiogenese und insbesondere in die Funktion von vaskulären Zellen in sich entwickelnden, adulten und alternden Organen gewährt. Unsere Forschung hat außerdem wichtige Erkenntnisse zu Krankheitsprozessen und den genetischen Ursachen von verschiedenen humanen Syndromen geliefert.

Organ-spezifische Spezialisierung von Blutgefäßen mit dem Schwerpunkt Knochen

Blutgefäße bilden ein vielseitiges und adaptives System für den Transport von sehr verschiedenen Molekülen und Zellen. Darüber hinaus zeigt sich, dass vaskuläre Zellen das Wachstum, die räumliche Organisation und Regeneration von Organen durch molekulare Signale steuern, die auf andere Zelltypen im umgebenden Gewebe wirken. Hier untersuchen wir das Gefäßnetzwerk im Skelettsystem von Säugetieren, welches fundamentale Prozesse, wie Knochenbildung und Hämatopoese, steuert. Verbesserungen bei der Prozessierung von Gewebeproben, Immunfärbung und bildgebenden Verfahren haben dabei eine Reihe neuer und hochinteressanter Entdeckungen ermöglicht. So haben wir, beispielsweise, spezialisierte Domänen im Knochenmark und die Interaktionen zwischen endothelialen, mesenchymalen und hämatopoetischen Zellen charakterisieren können (Ramasamy et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature; Langen et al. 2017, Nat. Cell Biol.). Die Anzahl dieser spezialisierten Kapillaren nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab, was zu alterungsbedingten Veränderungen im mineralisierten Knochen und bei der Blutbildung beiträgt (Kusumbe et al. 2014, Nature; Kusumbe et al. 2016, Nature).

Zellbiologie des Endothels

Projekte in diesem Forschungsgebiet zielen auf die Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Signale, welche die Sprossung, Motilität, Polarität, Tubulogenese und arteriovenöse Differenzierung von Endothelzellen kontrollieren. Beispiele hierfür sind die funktionelle Analyse der Signaltransduktion durch Notch Rezeptoren (Benedito et al. 2009, Cell; Benedito et al. 2012, Nature), von Tyrosinkinasen der Eph Rezeptor Familie und deren ephrin Liganden (Wang et al. 2010, Nature) sowie die Endozytose von VEGF Rezeptoren im wachsenden Gefäßnetzwerk (Nakayama et al. 2013, Nat Cell Biol). Diese Projekte nutzen moderne Zelltyp-spezifische und induzierbare genetische Verfahren in der Maus, wodurch Untersuchungen im embryonalen, postnatalen und adulten Endothel ermöglicht werden.

Arterien kontrollieren den Blutfluss und dadurch grundlegende funktionale Eigenschaften des vaskulären Systems. Entsprechend sind die Missbildung, Malfunktion oder der Verschluss von Arterien ursächlich für viele humane Erkrankungen. Mit Ausnahme von wenigen Beispielen, wie der Bildung der dorsalen Aorta und der Kardinalvene in der frühen Embryonalentwicklung, bleiben viele grundlegende Fragen zur Morphogenese von Arterien weitgehend unverstanden. Unsere Forschung hat gezeigt, dass spezialisierte, sprossende Endothelzellen, sogenannte Tip-Zellen, eine wichtige Quelle von arteriellem Endothel sind (Pitulescu et al. 2017, Nat. Cell Biol.; Xu et al. 2014, Nat. Commun.). Wir konnten außerdem zeigen, dass die Aktivierung von Notch Rezeptoren durch den Liganden Dll4 nicht für die Selektion von Tip-Zellen essentiell ist, stattdessen aber diese Endothelzellen aus Sprossen in wachsende Arterien leitet. Laufende und künftige Projekte in diesem Gebiet untersuchen die Spezifizierung von endothelialen Vorläuferzellen in verschiedenen Organen sowie bei Regenerations- und Krankheitsprozessen.

Biologie der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen

Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen sind essentiell für die Integrität und Funktion des Gefäßsystems. Die genaue Funktion, entwicklungsbiologische Quellen, Heterogenität und molekulare Regulation dieser gefäßassoziierten, muralen Zellen sind seit über einer Dekade ein Schwerpunkt unserer Forschung. Dabei konnten wir zeigen, dass die Rekrutierung und Inkorporation von Perizyten in die Gefäßwand durch ephrin-B2, einem Liganden für Eph Rezeptoren (Foo et al. 2006, Cell), und Integrin Zell-Matrix-Rezeptoren (Abraham et al. 2008, Circ. Res.; Kogata et al. 2009, Genes Dev.) kontrolliert wird. Unsere Forschung hat zudem ephrin-B2 als einen kritischen Modulator der Internalisierung und Signaltransduktion durch die Rezeptortyrosinkinase PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor β) identifiziert (Nakayama et al., 2013, Genes Dev.). In einem anderen Projekt konnten wir zeigen, dass ein Teil der Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen während der Herzentwicklung von endokardialen Endothelzellen gebildet wird (Chen et al. 2016, Nat. Commun.). In der postnatalen Lunge sind Perizyten eine kritische Quelle von Wachstumsfaktoren, die das Verhalten von epithelialen Zellen und dadurch Alveogenese steuern (Kato et al. 2018, Nat. Commun.).

Die Kartierung von Zelldifferenzierungsprozessen und die Inaktivierung von Gene in unserer Forschung wurden durch Tamoxifen-induzierbare Pdgfrb-CreERT2 transgene Mäuse ermöglicht, die in meiner Arbeitsgruppe hergestellt wurden und in der akademischen Forschung frei verfügbar sind.

 

Transgene Mauslinien

Transgene Mäuse, die Tamoxifen-induzierbare CreERT2 Rekombinase in allen Endothelzellen (Cdh5-CreERT2) oder nur im arteriellen Endothel exprimieren (Bmx-CreERT2), sind jetzt auch kommerziell erhältlich:

Alternativ können MTAs über folgende Webseiten angefordert werden:

Mäuse für konstitutive (Cre) oder Tamoxifen-induzierbare (CreERT2) Experimente in PDGFRβ+ Zellen sind hier erhältlich:

 

Ausgewählte Veröffentlichungen

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Knochen und Knochenmark:

  • Chen Q, Liu Y, Jeong HW, Stehling M, Dinh VV, Zhou B, Adams RH (2019). Apelin+ Endothelial Niche Cells Control Hematopoiesis and Mediate Vascular Regeneration after Myeloablative Injury. Cell Stem Cell 25:768-78.
  • Tikhonova AN, Dolgalev I, Hu H, Sivaraj KK, Hoxha E, Cuesta-Domínguez Á, Pinho S, Akhmetzyanova I, Gao J, Witkowski M, Guillamot M, Gutkin MC, Zhang Y, Marier C, Diefenbach C, Kousteni S, Heguy A, Zhong H, Fooksman DR, Butler JM, Economides A, Frenette PS, Adams RH, Satija R, Tsirigos A, Aifantis I (2019). The bone marrow microenvironment at single-cell resolution. Nature 569:222-228.
  • Watson EC, Adams RH (2018). Biology of Bone: The Vasculature of the Skeletal System. Cold Spring Harb Perspect Med 2;8
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Itkin T, Andoloussi M, Langen UH, Betsholtz C, Lapidot T, Adams RH (2016). Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells. Nature 532:380-4.
  • Itkin T, Gur-Cohen S, Spencer JA, Schajnovitz A, Ramasamy SK, Kusumbe AP, Ledergor G, Jung Y, Milo I, Poulos MG, Kalinkovich A, Ludin A, Kollet O, Shakhar G, Butler JM, Rafii S, Adams RH, Scadden DT, Lin CP, Lapidot T (2016). Distinct bone marrow blood vessels differentially regulate haematopoiesis. Nature 532:323-8.
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Starsichova A, Adams RH (2015). Sample preparation for high-resolution 3D confocal imaging of mouse skeletal tissue. Nat Protoc 10:1904-14.
  • Ramasamy SK, Kusumbe AP, Wang L, Adams RH (2014). Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone. Nature 507:376-80.
  • Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH (2014). Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature Mar 20;507(7492):323-8.
  • Wang L, Benedito R, Bixel MG, Zeuschner D, Stehling M, Sävendahl L, Haigh JJ, Snippert H, Clevers H, Breier G, Kiefer F, Adams RH (2012). Identification of a clonally expanding haematopoietic compartment in bone marrow. EMBO J. 32:219-30.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu Angiogenese und Endothelzellbiologie:

  • Park H, Yamamoto H, Mohn L, Ambühl L, Kanai K, Schmidt I, Kim KP, Fraccaroli A, Feil S, Junge HJ, Montanez E, Berger W, Adams RH (2019). Integrin-linked kinase controls retinal angiogenesis and is linked to Wnt signaling and exudative vitreoretinopathy. Nat Commun 10:5243.
  • Luxán G, Stewen J, Díaz N, Kato K, Maney SK, Aravamudhan A, Berkenfeld F, Nagelmann N, Drexler HC, Zeuschner D, Faber C, Schillers H, Hermann S, Wiseman J, Vaquerizas JM, Pitulescu ME, Adams RH (2019). Endothelial EphB4 maintains vascular integrity and transport function in adult heart. Elife 29;8.
  • Del Monte-Nieto G, Ramialison M, Adam AAS, Wu B, Aharonov A, D'Uva G, Bourke LM, Pitulescu ME, Chen H, de la Pompa JL, Shou W, Adams RH, Harten SK, Tzahor E, Zhou B, Harvey RP (2018). Control of cardiac jelly dynamics by NOTCH1 and NRG1 defines the building plan for trabeculation. Nature 557:439-445.
  • Yamamoto H, Ehling M, Kato K, Kanai K, van Lessen M, Frye M, Zeuschner D, Nakayama M, Vestweber D, Adams RH. (2015). Integrin β1 controls VE-cadherin localization and blood vessel stability. Nat Commun. 6:6429.
  • Nakayama M, Nakayama A, van Lessen M, Yamamoto H, Hoffmann S, Drexler HC, Itoh N, Hirose T, Breier G, Vestweber D, Cooper JA, Ohno S, Kaibuchi K, Adams RH (2013). Spatial regulation of VEGF receptor endocytosis in angiogenesis. Nat Cell Biol 15:249-60.
  • Benedito R, Rocha SF, Woeste M, Zamykal M, Radtke F, Casanovas O, Duarte A, Pytowski B, Adams RH (2012). Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF-VEGFR2 signalling. Nature 484:110-4.
  • Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH (2010). Ephrin-B2 controls VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature 465:483-486.
  • Benedito R, Roca C, Sörensen I, Adams S, Gossler A, Fruttiger M, Adams RH (2009). The Notch lingands DII4 and Jagged1 have opposing effects o angiogenesis. Cell 137:1124-35.
  • Roca C, Adams RH (2007). Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes Dev 21:2511-24.
  • Adams RH, Alitalo K (2007). Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Rev Mol Cell Biol 8:464-78.

Ausgewählte Veröffentlichungen zu muralen Zellen:

  • Diéguez-Hurtado R, Kato K, Giaimo BD, Nieminen-Kelhä M, Arf H, Ferrante F, Bartkuhn M, Zimmermann T, Bixel MG, Eilken HM, Adams S, Borggrefe T, Vajkoczy P, Adams RH (2019). Loss of the transcription factor RBPJ induces disease-promoting properties in brain pericytes. Nat Commun 10:2817.
  • Chen Q, Zhang H., Liu Y., Adams S., Eilken H., Stehling M., Corada M., Dejana E., Zhou B., Adams R.H. (2016). Endothelial cells are progenitors of cardiac pericytes and vascular smooth muscle cells. Nat Commun. 7:12422.
  • Nakayama A, Nakayama M, Turner CJ, Höing S, Lepore JJ, Adams RH. (2013). Ephrin-B2 controls PDGFRβ internalization and signaling. Genes Dev. 27:2576-89.
  • Kogata N, Tribe RM, Fässler R, Way M, Adams RH (2009). Integrin-linked kinase controls vascular wall formation by negatively regulating Rho/ROCK-mediated vascular smooth muscle cell contraction. Genes Dev 23:2278-83.
  • Abraham S, Kogata N, Fässler R, Adams RH (2008). The integrin ß1 subunit controls mural cell adhesion, spreading and blood vessel wall stability. Circ Res 102:562-570.
  • Stenzel D, Nye E, Nisancioglu M, Adams RH, Yamaguchi Y, Gerhardt H (2009). Peripheral mural cell recruitment requires cell-autonomous heparan-sulfate. Blood 114:915-24.
  • Foo SS, Turner CJ, Adams S, Compagni A, Aubyn D, Kogata N, Lindblom P, Shani M, Zicha D, Adams RH (2006). Ephrin-B2 controls cell motility and adhesion during blood-vessel-wall assembly. Cell 124:161-173.

Komplette Publikationslisten stehen auf PubMed, ResearchGate und Publons zur Verfügung:

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